がん細胞が死ぬとき、免疫が目を覚ますかどうかは、その細胞が持つミトコンドリアDNAの量しだいかもしれない。京都大学などの研究チームは、KRAS遺伝子に変異を持つがん細胞にはミトコンドリアDNAがたまりやすく、薬の組み合わせによって、免疫に警報を鳴らす形で死なせられることを報告した。ただし、確かめられたのは細胞実験とマウスまでで、患者さんでの効果はまだ分かっていない。
原題（Title）: Mitochondrial DNA abundance is a determinant of immunogenic cell death in cancer
著者（Authors）: Kosuke Tanaka, Yasuki Adachi ほか
掲載誌（Journal）: Immunity（2026年）
DOI: 10.1016/j.immuni.2026.10.002
がんの「死に方」が重要な理由
がんの薬の多くは、腫瘍の細胞を死なせることで効く。しかし細胞の死に方にはいくつか種類がある。アポトーシスという整然とした死に方では、死んだ細胞は静かに片づけられ、強い免疫反応は起きにくい。一方で、免疫に警報を送る死に方もあり、研究者はこれを「免疫原性細胞死」と呼ぶ。死にゆく細胞が出す信号によって、免疫細胞が腫瘍の目印を見つけ、生き残ったがん細胞を攻撃しやすくなる。2020年の国際的な合意文書は、これを「十分な抗原性とアジュバント性（免疫を刺激する追加の信号）を備えた死」と説明している。
この違いは治療に直結する。腫瘍の特定の分子を狙う分子標的薬は、最初は効いても、耐性や再発が課題になる。免疫の「ブレーキ」を外す免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる案は有望だが、効くかどうかは、標的薬による細胞死が免疫に見える形かどうかに左右されうる。その分かれ目は、よく分かっていなかった。そこで研究チームは、がん細胞の内部に、死に方を決める手がかりがあるのではと考えた。着目したのが、細胞のエネルギーを作る小器官、ミトコンドリアである。
KRAS変異がんはDNAをため込む
ミトコンドリアは、核とは別に、小さな環状の自前のDNA（mtDNA）を持つ。このmtDNAが細胞質に漏れ出すと、cGASというタンパク質が検知してSTINGというタンパク質を活性化し、I型インターフェロンという免疫の信号が作られる。これがcGAS-STING経路で、体の防御に警報を出す仕組みの一つだ。
研究チームはまず、公開されているがん細胞株のデータベースを解析した。mtDNAの量は、がんの種類よりもKRAS変異の有無とよく連動していて、KRAS変異を持つ肺がん、大腸がん、膵臓がん、胆道がんでmtDNAが多い傾向があった。研究チームの説明では、KRAS変異で活性酸素（細胞の部品を傷つけうる反応性の高い分子）が増え、それがmtDNAの複製を促すという。こうしたがんは珍しくない。米国国立がん研究所（NCI）のRASイニシアチブは、KRASを含むRAS遺伝子ファミリーの変異が、ヒトのがんのおよそ3分の1に見られ、膵臓がんで約95%、大腸がんで約45%、肺がんで約35%にのぼると推定している。
DNAを漏らし、ブレーキを外す
KRAS変異を持つ細胞に、MEKというタンパク質（KRASと同じ増殖シグナルの連なりにある）を阻害する薬を与えると、mtDNAが細胞質に漏れ出した。ところが同時に、傷んだミトコンドリアを片づける細胞内の仕組み「マイトファジー」も働き、漏出が抑えられてしまう。この片づけにはPRKNというタンパク質が関わり、傷んだミトコンドリアを除去してmtDNAの放出を抑えることが分かった。
二つの薬は逆向きに働く。一つはミトコンドリアを傷めてmtDNAを漏らし、もう一つは細胞の後片づけを止める。研究チームがマイトファジーを抑える目的でクロロキンを実験的に加えると、傷んだミトコンドリアが片づかず、mtDNAが漏れ続けて、I型インターフェロン反応が強まった。この反応は、mtDNAが少ない細胞や、STINGを持たない細胞では起きなかった。また、ヒトのがん全体では、PRKNの発現が高いほど免疫細胞が入り込む量が少ない傾向も見られた。
シトクロムcとのバランス
もう一つ鍵があった。シトクロムcは、通常はミトコンドリアの中でエネルギー作りに関わるタンパク質で、細胞内に放出されるとアポトーシスの引き金になる。研究チームは、mtDNAとシトクロムcの相対的な量が、薬を受けた細胞がアポトーシスで死ぬか、免疫原性細胞死で死ぬかを左右することを見いだした。
mtDNAが多い肺がん細胞（KRAS変異、ALK融合、ROS1融合を持つもの）では、薬の組み合わせで免疫反応が起きた。一方、シトクロムcが多いEGFR変異の肺がん細胞では、おもにアポトーシスが起き、シトクロムcを減らすと免疫原性の死へ傾いた。薬の刺激を強くしすぎると、かえってアポトーシスが優位になり免疫反応が弱まったという。単に多くのがん細胞を死なせることが、いつも最善とは限らないことを示唆している。
マウスでの結果
KRAS変異の大腸がんのマウスモデルで、MEK阻害薬、マイトファジー阻害薬、抗PD-1抗体（免疫チェックポイント阻害薬の一種）の3剤を組み合わせると、腫瘍の増殖が抑えられ、12匹中2匹で腫瘍が消えた。この効果には、腫瘍の断片を他の免疫細胞に見せる樹状細胞と、がん細胞を攻撃するCD8陽性T細胞が必要だった。mtDNAが少ない腫瘍には、この3剤の効果は見られなかった。これは前臨床モデルでの結果であり、同じ戦略が患者さんで働くかどうかは分かっていない。
この結果は、がん治療の成否が、どれだけ多くの細胞を死なせるかだけでなく、その死が免疫にどう働くかにも左右されうることを示唆する。発表資料によると、研究チームは今後、mtDNA量が患者さんの治療反応の予測に使えるかを検証し、分子標的薬と免疫療法を組み合わせた治療戦略の開発を進める。この研究は、日本医療研究開発機構（AMED）とムーンショット型研究開発事業の支援を受けた。
Xsciens編集部の読み解き
この研究は、腫瘍が持つミトコンドリアDNAの量が、薬による細胞死で免疫が動き出すかどうかを左右する可能性を示した。
- 観測された事実と、研究チームの解釈を分けて読む。観測されたのは、公開データでKRAS変異とmtDNA量が連動していたこと、そして薬の組み合わせで細胞内にmtDNAの漏出とインターフェロン反応が起きたことだ。「mtDNAとシトクロムcのバランスが死に方を決める」という見方は、細胞内でこれらの量を操作した実験から導かれた研究チームの説明である。「12匹中2匹で腫瘍が消えた」は完全消失の数で、全体の奏効率ではない。
- 限界は、患者さんでの効果が示されていないこと。根拠は細胞実験、公開がんデータベースの解析、マウスのモデルである。ヒトのがんで見られる傾向も調べているが、この薬の組み合わせが患者さんに効くことは示されていない。クロロキンはマイトファジーを抑える実験用の道具として使われたもので、がん治療薬として確立したものではなく、この研究は、がん患者さんがこの薬を使うことを裏づけるものではない。
- 次に注目したいのは、mtDNA量が治療効果の予測に使えるか。患者さんでmtDNA量が反応を予測できるか、またシトクロムcの量や腫瘍まわりの環境とあわせて見る必要があるかは、これから確かめる段階だと研究チームは述べている。
- 編集部から――がん治療は「殺せるか」だけでなく「どう死なせるか」を考える時代に入るかもしれません。腫瘍のミトコンドリアDNAを調べて薬を選び、生き残った細胞にも免疫が気づける治療ができれば、再発を減らす手がかりになるでしょう。ただし、いまは細胞とマウスの段階で、薬を強くかけすぎると逆効果になることも今回の研究が示しています。治療中の方やご家族は、特定の薬に期待を寄せすぎず、新しい知見は主治医に相談しながら追っていくのが安心です。
この読み解きの参考: Galluzzi et al., Consensus guidelines for the definition, detection and interpretation of immunogenic cell death（J Immunother Cancer, 2020）、米国NCIフレデリック RASイニシアチブ、Lin et al., Editorial: Mitochondrial damage interacts with the immune system and tumor microenvironment（Front Immunol, 2025）
出典: Immunity（Tanaka et al., 2026）、名古屋大学・国立がん研究センター・京都大学 発表資料（2026年11月2日）、京都大学 研究成果
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