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• すでに患者に投与されたことのある抗がん剤が、実は想定とは別の酵素を阻害することで効いていたとわかりました。今後の治験の設計や解釈にも影響しそうです。
• シドニー大学の研究チームは、この薬「ザボンデムスタット」を脳腫瘍「膠芽腫」にも使えないか調べる中で、想定していた標的KDM4の働きと薬の効果が一致しないことに気づきました。
• 患者由来の細胞を使った実験の結果、薬の本当の効果は、がん細胞がDNAを作るのに必要な酵素「DHODH」を阻害することから来ているとわかりました。
• 成果はまだ培養細胞とマウスの段階で、患者での効果は未確認です。ただ、同じ酵素を阻害する薬はすでにあり、膠芽腫の新しい治療につながる可能性も示されました。

新しい抗がん剤の多くは、特定の分子を狙って設計されます。しかし2026年10月6日にネイチャー・ケミカル・バイオロジー誌に発表された、シドニー大学チームの論文は違う話を伝えています。すでに患者に投与された実験的ながん治療薬が、本来の標的とはまったく別の分子のおかげで効いていた可能性があるというのです。薬が効かないという意味ではありません。がんの増殖を抑える効果自体は、培養細胞でもマウスでも確認されています。変わったのは「なぜ効くのか」という説明で、それは治験の設計や解釈にも関わってきます。

他のがん向けの薬を、手強い脳腫瘍にも

この薬「ザボンデムスタット」は、進行した固形がんの患者30人を対象にした第1相治験(安全性を確認する初期段階の試験)で、すでに人に投与されています。がんの種類は大腸がんが約4割を占め、前立腺がんや膵臓がんなども含まれていました。評価できた患者の約44%でがんの進行が止まり、副作用も軽度でした。ただし、より高い用量を試す前に企業が経営判断で治験を打ち切ったため、今後の見通しは未定です。ザボンデムスタットは、がんの増殖を助ける「KDM4」というタンパク質群を阻害するために開発されました。近い化合物「QC6352」も、KDM4研究の道具として広く使われてきました。

シドニー大学のレンカ・ムノス教授らのチームは、ドイツのゲーテ大学やオックスフォード大学などと協力し、これらの薬が膠芽腫にも効くか調べていました。膠芽腫は成人の悪性脳腫瘍で最も多く、治療が特に難しいがんの一つです。

標的の説明がつかない

QC6352は、患者のがん組織から培養した「膠芽腫幹細胞」(がんの増殖や治療抵抗性に関わるとされる細胞群)の増殖を、ごく低い濃度で抑えました。正常な脳の細胞は、その約10倍の濃度でもほとんど影響を受けませんでした。これはKDM4阻害が効果の鍵だという考えを裏付けるように見えました。ところが、同じくらい強くKDM4を阻害する別の薬では、同じ効果が再現されませんでした。本当にKDM4が標的なら同程度に効くはずで、そうならなかったことが、別の仕組みが働いている最初の手がかりになりました。

主な標的を追う――DHODHという酵素

研究チームが遺伝子・化学の両面から検証を重ねたところ、繰り返し浮かび上がったのが「DHODH」という酵素でした。DHODHは、細胞が新しいDNAやRNAを作るのに必要な部品「ピリミジン」を作る働きを助けます。速く分裂するがん細胞は、この部品を大量に必要とするため、DHODHを阻害されると増殖が大きく妨げられます。

特に重要だったのが、次の2つの検証実験です。まず、細胞が直接利用できる関連物質「ウリジン」を培養液に加えると、薬があっても細胞の増殖が元に戻りました。これは、薬が主にDHODHに働きかけていたことを示すサインです。次に、薬が結合できないよう改変したDHODHを持つ細胞を作ると、この細胞も薬の影響を受けずに増殖しました。研究室内の検証実験ですが、これらの結果は、抗がん効果の主な原因がDHODHであることを裏付けていました。

試験管内の酵素実験でも、QC6352はわずか0.3ナノモルという低濃度でDHODHを阻害し、専用薬のブレキナール(2.6ナノモル)やBAY2402234(1.1ナノモル)と同程度の強さを示しました。一方、KDM4だけを阻害する薬「ML324」は、1,000倍以上高い濃度でもDHODHをほとんど阻害しませんでした。患者での効果を保証する数値ではありませんが、QC6352の抗がん効果が主にDHODH経由であることを示す明確な手がかりです。研究チームは、ザボンデムスタットとQC6352を「KDM4とDHODHの両方を阻害する薬」と位置づけ、膠芽腫への効果はDHODH側が主な原動力だと結論づけています。

研究室の外でも重要な理由

QC6352は、世界中の研究室でKDM4研究の道具として使われてきました。その効果をKDM4阻害だけで説明していた過去の研究は、再検証が必要になるかもしれません。

さらに、より差し迫った問題もあります。ザボンデムスタットは「主にKDM4を通じて効く」という前提で設計・解釈された治験で、すでに患者に投与されています。ムノス教授は、薬の仕組みの取り違えは過去の失敗談ではなく、治験の設計ミスや患者選定の誤りにつながりかねない、今も続く問題だと指摘します。同じ問題を防ぐため、研究チームはDHODHに影響せずKDM4だけを阻害する新しい化合物も開発しました。

脳腫瘍患者にとっての希望

今回の食い違いには、思わぬ良い面もあります。ヒトの膠芽腫を移植したマウスでは、QC6352によって生存期間が延び、正常な脳の細胞は約10倍の用量でも目立った害を受けませんでした。これはあくまで動物実験での初期的な兆しで、人での延命効果を示すものではありません。それでも、DHODHを阻害する薬はすでに存在するため、膠芽腫治療の研究をゼロからではなく一歩先から進められる可能性があります。安全な用量で脳腫瘍に届き、実際に患者の役に立つと示すには、まだ多くの研究が必要です。

マウスの実験では、DHODHをQC6352で阻害することで、生存期間の中央値が28.5日から34.5日へ――日数にして6日、約20%延びました。

これまでの成果は培養細胞とマウスの実験に限られ、膠芽腫の患者で確認されたものではありません。がん治療をより正確に、健康な組織への影響を抑えようという試みは他にも進んでおり、例えばがん細胞自身に薬を作らせて正常な細胞への影響を抑える手法もその一つです。今回の発見は、すでに試せる薬がそろった治療の方向性を追いかける、根拠のある理由を加えるものです。

出典: University of Sydney、Nature Chemical Biology

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